Vapourtec系统安全扩大重氮盐和叠氮化物连续流合成规模
Hansjoerg Lehmann,* Thomas Ruppen, and Thomas Knoepfel
诺华公司全球发现化学小组的研究人员成功地利用 Vapourtec R 系列系统安全地放大了关键 2H-吲唑 5b 的制备规模，在一个需要重氮化、形成叠氮化物和环化的伸缩过程中，众所周知，所有这些过程如果大规模进行都是危险的，图 1，[1]。
图 1：合成 TRL7 和 TRL8 拮抗剂 12 的关键中间体。
关键化合物的发现是由药物化学家进行的，最初的路线是在小规模批量模式下完成的。然而，随着项目向临床前研究推进，所需的化合物数量越来越大，出于安全考虑，采用批量模式已不再可行。
流动化学已被证明是 API 大规模制造中的一种有用工具，通过在原位生成和使用可能在分离时具有危险性的物种，提供了改善转化安全性的机会。 [3]
在这种情况下，使用流动化学的主要优点是：
避免分离高活性重氮和叠氮物种；
可以仔细控制反应温度，将热失控的风险降低；
控制反应，减少不良副产物的生成；
通过连续处理和伸缩反应步骤，可快速合成大量材料。
Vapourtec R 系列系统操作简便、模块化程度高，因此被选中使用。
在开始之前，诺华团队需要确保反应本身适合流动化学反应，因此需要尽量减少沉淀或沉淀物的形成；在这种情况下，重氮盐在批处理模式下形成悬浮液。众所周知，溶剂和反离子会对重氮盐的溶解度产生重大影响，因此进行了溶剂筛选。二氯乙烷 (DCE) 与反式脂肪酸（TFA）结合用于重氮化和叠氮化物形成步骤被认为是合适的，在循环前只需进行简单的分离，然后去除一些溶剂即可。
小心控制温度也是这一反应过程的关键，温度过高会导致严重的安全风险、中间体不稳定以及副产品生成增加。配备了两个冷却反应器的 Vapourtec RS-300 可以快速制备叠氮化物，且收率极高。 在这两个步骤中，副产物的减少使得使用流动法制备的总体产品纯度高于间歇法，从而可以用简单的结晶取代后期化合物的柱层析。最后，化学开发团队只需对所披露的流程稍作调整，就能将 100 克刻度调整为公斤刻度。
[1] Scale-Up of Diazonium Salts and Azides in a Three-Step Continuous Flow Sequence (H. Lehmann, T. Ruppen, and T. Knoepfel, Org. Process. Res. Dev., 2022, 26 (4), 1308-1317).https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.2c00016
[2] Continuous-Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients (B. Gutmann, D. Cantillo, and C.O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54 (23), 6688-6728).
[3] Taming hazardous chemistry by continuous flow technology (M.Movsisyan, E. I. P. Delbeke, J. K. E. T. Berton, C. Battilocchio, S. V. Leyand C. V. Stevens, Chem. Soc. Rev., 2016,45, 4892-4928)
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